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武汉冠状病毒—10个基因引发的“大浩劫”

时间:2020-01-31 阅读:3213

与我们研究的动植物基因组比,武汉冠状病毒(2019-nCoV,或者Wuhan coronavirus,下文称2019-nCoV)基因组实在太简约,但简约不简单。冠状,指这种病毒的独特形状,是一种大型病毒家族,常见于哺乳类和鸟类中。

                            

                            冠状病毒的图片来源于互联网

根据NCBI数据库中2019-nCoV的 NC_045512.2版本(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NC_045512.2),武汉冠状病毒的基因组序列是具有29903 bp的单链RNA(ss-RNA)。这么少的遗传信息物质却拥有10个基因,并经济高效地编码了这10个蛋白(多肽?),而在许多高等生物中一个长点的基因就可以是30Kbp以上,可见这个病毒RNA基因组的简约。我们人类拥有30亿个碱基,2万多个基因,但在2019-nCoV用不到人类万分之一的碱基序列,二千分之一的基因“攻击”下,却节节溃败,那就是它的不简单。那么2019-nCoV的这几个基因是怎样朋比为奸的?

                            

                          Wuhan coronavirus基因组结构

在2019-nCoV中最长基因编码4405个氨基酸,这个蛋白是非结构性多蛋白(non-structural polyprotein),包括多个复制酶功能域。复制酶是一种依赖于RNA的RNA聚合酶,以RNA为模板,由RNA聚合酶催化核苷5‘-三磷酸合成RNA。由于2019-nCoV不存在RNA病毒复制所需的RNA聚合酶(Viral RNA polymerase),只有进入宿主细胞后,直接以病毒基因组RNA为翻译模板,表达出病毒RNA聚合酶。进而是应用这个酶完成负链亚基因组RNA(sub-genomic RNA)的转录合成、各种结构蛋白mRNA的合成,从而进行病毒基因组RNA的复制。冠状病毒感染会重新排列宿主细胞膜,以组装复制/转录复合体,在其中发生病毒基因组的复制和病毒mRNA的转录。在SARS的基因组研究中,报告过已知nsp3和nsp4的共存会引起膜重排,但尚不清楚这两种蛋白相互作用的潜在机制。通过使用SARS-CoV的感染性cDNA克隆和复制子系统,nsp3-nsp4相互作用的丧失消除了病毒复制(Sakai Y等,Virology. 2017)。所以如果能改变这个基因的复制酶(Replicase)功能域,或许可以揭示治疗乙型冠状病毒感染的抗病毒靶标。

在冠状病毒中,有三个基因是该病毒的“护卫”、“冲锋兵”以及“运输兵”。ORF1b是编码一个surface glycoprotein,与SARS里的Spike Protein也是同源覆盖度100%,相似度约80%,这是用于包病毒的外壳的蛋白,即刺突糖蛋白(S,Spike Protein,是受体结合位点、溶细胞作用和主要抗原位点)。第二个M基因,编码膜糖蛋白"membrane glycoprotein",负责营养物质的跨膜运输、新生病毒出芽释放与病毒外包膜的形成。另外E基因,是很短的编码75个氨基酸的小包膜糖蛋白(E,Envelope Protein),可以与包膜结合的蛋白。S、E、M这三个家伙就形成了病毒蛋白的脂肪膜,把这个“老大”(30K的单链RNA)给包起来。其实单链的RNA是十分不稳定,且容易变异,人体有大量的RNA酶会迅速消灭RNA,只有他们蛋白外壳的保护和引导,才能进入人体“撒野”。


2019-nCoV与SARS的对比
2019-nCoV
中最长基因编码4405个氨基酸,同SARS病毒的同源基因覆盖度100%,相似度约80%。而别的基因都是编码100-400氨基酸的蛋白酶。如ORF3a protein,这个和SARS不同株系比对显得更为不保守,相似度从75-91%,应该是冠状病毒变异的先驱基因,但功能不太明确。ORF7a是一个单次穿膜蛋白(Single-pass membrane protein),和SARS的同源基因相似度就高了,在84%以上,这个基因可能是冠状病毒的基本功能基因,从而序列较保守。ORF8是一个很诡异的基因,它与SARS的同源基因相似度有94%和~57%,功能也是不太明确,应该也是冠状病毒中快速演化的基因,可能受自然选择压力较小,要不然变异率不会这么高。

 2019-nCoV是SARS的兄弟,全基因组相似度约为80%,并非流传中的SARS的变种。由于病毒没有化石,不好从基因组分化的角度判断不同病毒世代变异率(如基于ks计算分化时间),但这两者的分化时间应该是十万年以上。因而2019-nCoV和地球的许多病毒一样,长期在人类周围,人类永远无法真正意义的“消灭”它们,只能驱离这10个基因早点远离我们的基因!

自然界是一个平衡的系统,人类由于智力的进化在地球占据统治地位,幻觉了自己是地球重心,才有了这次“孽缘”。今天这10个基因进入人体当起“统治者”,指导里面2万多个基因里的部分“叛变者”的产物为它服务。自然轮回,真不知道谁统治谁!

结束语:本人是基因组学研究背景,但非病毒专业人士,出于自己好奇加上假期长了写写科普,请多多指教。上文中,插图来自网络,其它数据是本人根据序列比对出的结果。